AI辅助制药，找到传统方法难以发现的关键盐桥，激动剂活性直接提升 2-3倍 ！
一项来自中国团队的研究，登上 Nature子刊 Scientific Report。
它研制出的双靶点激动剂可被应用于治疗 二型糖尿病和肥胖症 。
不仅活性更高，而且在血浆中的半衰期也更长，即可作用更长时间。
该激动剂已在小鼠和猕猴身上进行实验，验证其具有治疗二型糖尿病和肥胖症的潜力。
而能够发现这一关键盐桥，AI在其中功不可没。
用AI模拟生物机制
GLP-1R（胰高糖素样肽-1受体）和GIPR（依赖葡萄糖的胰岛素促进多肽受体）是治疗二型糖尿病和肥胖症的“ 明星靶点 ”。
被炒得沸沸扬扬的 司美格鲁肽 (Semaglutide)，正是一种GLP-1R激动类药物。
不过司美格鲁肽上市后暴露出了比较严重的 副作用 ，比如导致肌肉含量下降、出现基础代谢问题、肠道副作用等，甚至长期服用还可能导致抑郁。
这意味着，该领域还有非常大的探索价值和提升空间，治疗药物还需要不断迭代。
本项研究正是出于这一目的进行。
以往研究表明， 替尔泊肽 （Tirzepatide）是一种已显示出在血糖和体重控制方面优于选择性GLP-1R激动剂的双重激动剂肽。
它具有临床效果，但是其结构基础和部分激动活性仍有待进一步研究。
本项研究使用 分子动力学模拟 ，发现非乙酰化Tirzepatide与GLP-1R/GIPR在K20位点形成的 关键盐桥能够起到稳定靶点激活态构象的作用 ，这一特征在冷冻电镜结构中未被观察到。
而Tirzepatide在K20位点引入的酰化侧链则会破坏这一盐桥作用，造成酰化修饰后的Tirzepatide激动活性下降。
基于这些发现，团队开发了一种优化策略，通过重新定位乙酰化侧链来增强激动剂活性。
值得关注的是，研究中使用的分子动力学模拟，正是利用了 AI算法 实现。
在2022年，该团队发布了名为Movable Type的绝对结合自由能算法软件。它配合分子动力学模拟，可以用来提高生物分子自由能计算的准确性和效率。
基于该核心算法而来的数据及算法平台，能够模拟微观世界中疾病靶点的柔性机制和构象变化规律，他们还给该平台起了一个更通俗易懂的名字—— 分子电影技术 。
它基于 演绎法技术路线 。和常见的统计学路线不同，这种方法不是利用高通量筛选暴力穷举出合适的分子结构。而是基于量子力学、物理模型等，让AI计算推导出相应的结果。
研究团队解释，这就好比天文学，科学家可以通过公式计算出天体运行的复杂变化，模拟轨道运行、捕捉到行星相遇点等。微观世界下，各种分子原子也好比一个个天体，可以借助物理模型计算它们之间的相互作用。
由此带来两方面好处 ：
第一 、相较于传统结构生物学实验方法，这种利用AI的方法能够 动态还原分子作用 的过程。
X射线衍射、冷冻电镜等实验手段能做到的还只是将生物分子近天然状态下某一时刻的三维结构进行呈现，如果分子的运动柔性比较大，“单帧”的呈现可提供的信息非常有限。
AI解析则能通过模拟的方式，更完整模拟呈现分子构象变化和相互作用的过程，这也是为何该方法的别称为“分子电影技术”。
第二 、相较于统计学路线的AI制药方法，这种方法不是仅从海量数据中总结规律，而是让AI更深入理解生物、化学、物理等方面模型，从而可以让生成结果更具 可解释性 ，这更满足生物制药领域对底层机制深入了解的需求。
同时，演绎法的技术路线 效率也更高 。据介绍，本项研究仅从 10个 化合物设计方案中就找到了目标。而传统实验方法可能需要数千次的尝试。
整个实验流程大致如下：
先通过分子动力学模拟软件来模拟Tirzepatide与GLP-1R和GIPR的相互作用。基于结果重点分析了K20位点的盐桥形成和乙酰化侧链对靶点激动活性的影响。
然后基于模拟结果设计出BGM0504，该化合物通过改变乙酰化侧链的位置来优化与受体的相互作用。
体外实验部分，对BGM0504进行cAMP积累实验，以评估其对GLP-1R和GIPR的激动剂活性。并使用Bio-Layer Interferometry (BLI)技术测试了BGM0504与人类血清白蛋白（HSA）的结合亲和力。
然后在db/db小鼠（一种二型糖尿病模型）中评估BGM0504的体内药效，包括血糖控制、胰岛素水平、体重和食物摄入等。在STZ + HFD诱导的C57 BL/6小鼠（另一种2型糖尿病和NASH模型）中评估BGM0504对糖尿病和NASH的治疗效果。
进一步在Sprague–Dawley（SD）大鼠和猕猴模型中对BGM0504进行药代动力学评估，包括通过静脉注射和皮下注射给药后的血浆清除率、分布体积、半衰期和生物利用度。
最后再进行组织学评估、生化分析以及数据和统计分析等。
研究表明，在体外实验中，BGM0504在激动GLP-1R/GIPR方面的活性是Tirzepatide的2至3倍，具有更低的EC50值，这表明了其 更高的生物活性 。
体内药效上，BGM0504显示出比Tirzepatide更好的降低血糖和胰岛素水平的效果，并且能够显著减少体重和食物摄入。
同时在SD大鼠和猕猴模型中的药代动力学研究表明，BGM0504具有延长的半衰期和较高的血浆暴露量， 这为其作为长效药物的潜力提供了支持 。
因此BGM0504是一个有前景的长效GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，在治疗2型糖尿病和肥胖症方面显示出优越的疗效，并且在NASH模型中也表现出改善肝功能和血脂水平的潜力，值得进一步的临床研究和开发。
更值得关注的是，研究中所采用的技术模式，已经在产业中落地应用并取得进展 。
据了解，该团队目前已和全球50多家药企达成合作，有2种药物进入到临床三期，3种药物也已开始临床试验。
这些进展背后，都有一个共同的名字：予路乾行。
予路乾行是谁？
予路乾行创立于2021年底，公司总部base苏州，是国内少有的利用分子模拟进行药物开发的初创企业。
创始人 郑铮 有着深厚的药物开发背景，是AIDD（AI Drug Discovery & Design）领域专家。
他本科就读于北京大学药学系，后赴佛罗里达大学攻读化学博士学位，师从计算化学领域顶级专家、高引学者Kenneth Merz教授。他曾任Quantum Bio药物设计软件公司资深科学家，现在还是武汉理工大学教授、博士生导师。
2021年，郑铮正式回国创业。
当时的生物医药行业正处于快速变化中。全球共有84种新活性物质（NAS）上市，创历史新高。新兴生物制药公司在研产品大约有4700种，占研发总管线的65%。
AI和机器学习在药物设计中的应用也越来越广泛。AlphaFold2宣布开源，成功掀起AI预测蛋白质结构热潮，全球AI制药行业融资总额超220亿美元，其中中国发生49起，共计127亿人民币。
但予路乾行的创立并不仅仅是因为看到了趋势和热度。
郑铮表示，在学生时代就意识到药学行业最终极的意义在于 落地应用 。
从2000年到现在，生物医药领域有一些标志性的重大事件。其一是薛定谔公司的药物发现完整软件包上市，它极大地推动了计算化学和分子模拟技术的发展，提高了科学研究和药物开发的效率和成功率，让生物医药来到了全新时代。
其二是英伟达推出CUDA，将GPU强大的计算能力引入到科学领域、加速计算机模拟计算，让行业的效率进一步提升。
后面随着AI技术、计算技术不断发展，利用计算机模拟进行药物开发的趋势越来越明显。2020年，主打通过先进计算方法设计药物的薛定谔公司成功上市，成为行业内首家上市的计算药物研发公司。
郑铮在读博期间，深耕分子模拟的力场开发和采样算法研发领域，所开发的GARF力场引入量子力学精度的AI模型，大幅提升了运算精度；所开发的Movable Type自由能算法分别申请了美国和国际专利，并授权给一家美国CADD软件公司进行商业化。在回国创业前，郑铮主导了M ovable Type算 法软件的开发，该软件在多家大型药企内部的同类软件测试中胜出。这一算法不仅得到了1981年诺 贝尔化学奖得主罗 德·霍夫曼的认可和推荐，还获得了美国全球药物设计算法挑战赛第 二名。
除了郑铮本人外，予路乾行的核心团队均有着深厚的生物制药、化学背景。
首席科学家Kenneth Merz教授 是美国密歇根州立大学超算研究中心院长，全球首个解析式物理大模型“Amber力场”的发明人，化学信息学国际顶级期刊 J. Chem. Inf. Model 主编，美国化学协会（ACS）计算机与化学部主席，理论化学、计算生物学领域全球顶级专家。近10年连续被科睿唯安（Clarivate Analytics）评为计算化学与计算生物学领域全球高被引科学家。
首席技术官刘昊博士 是美国佛罗里达大学化学博士、厦门大学化学学士；曾于美国基因泰克(Genentech)公司担任数据工程师，负责大数据采集及分析、数据库建立及管理工作。
“科班出身”+“手握核心技术”，这两点构成了予路乾行创立的核心基础。
自创立以来，予路乾行已完成 两轮融资 ，其中数千万元的第二轮融资由复星医药旗下复健苏州基金领投、中新资本跟投。
同时也和国内外多家药企完成合作，积累有 四十余条 服务/合作研发管线共同推进。其中有近10条管线是完成了“从0到1”的构建。
为什么能走得这么快，予路乾行做对了什么？
AI制药的iPhone时刻已到来
梳理来看，予路乾行关键把握住了三方面：
首先，在AIDD赛道上，目前很多企业聚焦在算法开发方面。尤其在国内市场中，选择分子模拟路线的初创企业并不多。
《中国AI制药企业白皮书》中统计，国内30余家布局AI药物靶点发现与验证的初创企业中，仅有予路乾行聚焦在分子模拟技术领域。
这使得予路乾行天生具备更多差异化优势。而且这条路线的可行性，通过薛定谔公司的成功上市即可验证。
更深层面，解析式模型天生具备的更强可解释性，是生物制药领域的刚需。对于任何一家药企而言，制备新型药物的同时，更关键问题在于对背后机制的准确理解。
郑铮解释，就像每个数学公式中的参数都有对应意义，解析式模型是在物理模型基础上建立，它能更好理解“公式”的意义在哪， 也能在迁移过程中花费更小的代价找到对应参数 。与此同时， 它对专业数据的需求也更低 。
要知道，缺少药物研发的数据资源已经成为互联网科技大厂、初创企业入局AI制药的难关。而予路乾行从底层技术路线上更大程度规避了这一问题。
其次，予路乾行在2年内快速摸清了商业模式。
通过深度参与Biotech企业的药物开发全流程，予路乾行为大型药企提供高效的AI平台，赋能药物开发早期设计和后期临床等环节，和企业共享管线的未来收益权，这样能以轻资产的形式运营起来，一方面可以积累更多合作案例，另一方面也能换取更大的未来收益。
同时在业务布局上，予路乾行海内外双管齐下。
在新药研发探索上，海外市场非常广阔，中国企业凭借效率上的优势，能更受青睐。郑铮举例说，之前他们和一家美国公司表示1周内就能完成第一份交付，对方直接惊呆了，因为一般的时间周期可能需要1个月。
国内市场上，因为予路乾行建立了一种新的药物研发范式，相较于传统试错方法效率更好，自然也能得到更多关注。
最后在市场前景上，AI制药不可估量。
目前，人类疾病相关的具有临床意义的蛋白靶点中有 接近85% 的蛋白缺乏明确的结合口袋或配体、或是内源性底物的亲和力过高，且通过传统方法“ 难以成药 ”，因此被认为是不可成药靶点。长期以来，靶向蛋白的药物受限于有限的蛋白种类，极大地限制了药物发展。
如今随着AI、计算等技术发展，过去难以计算或难以预测的领域被逐渐攻破，85%不可成药靶点成为了新的蓝海。予路乾行表示，他们正是瞄准这一部分展开创新。
今年，AlphaFold3发布标志着AI预测蛋白迈向全新阶段。不仅限于蛋白质结构，所有生命分子的结构和相互作用，都能以前所未有的精度被预测，人类对生命进程可以有更加充分的理解。
英伟达则掀起了市场方面的风暴。2023年以来，其旗下投资部门NVentures至少投资了 12家AI制药企业 。
黄仁勋更是表示：
他甚至希望，对AI的运用，可以把“药物发现”变成一个工程领域，而不仅仅是生命科学。
聚集到国内，制药领域在过去十年左右快速发展，从原来的只能做仿制药，发展到如今可以fast-follow、研制创新药。这背后有来自国家在政策、人才等方面的持续扶持。
这也是为何予路乾行选择回国创业的一大原因。
对于未来前景，郑铮非常乐观，他认为人们总是低估技术在5-10年中能实现的事情。
怎样才能抵达这样的未来？
终日乾乾，与时偕行 。
予路乾行从成立第一天起，就想好了。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41598-024-66998-8
《Nature》子刊：果糖促进粪便菌入血！导致炎症增多、肝脏脂肪变性
果糖曾经是「好糖」的代名词，因为它不仅比其他糖更甜，升糖指数还比其他糖来得低。 然而，近日的研究指出，果糖导致脂肪肝的风险是葡萄糖的数倍，它恐怕是非酒精性脂肪肝的一大主因。
果糖存在于水果、蔗糖、和蜂蜜中，是一种容易被吸收的单糖，它的甜度高（是蔗糖的1.7倍），而且因为不经由胰脏代谢，跟会 *** 胰岛素分泌、升高血糖的葡萄糖相比，果糖对血糖影响较少，曾是建议给糖尿病患者使用的糖类取代品。
但果糖真有那么健康吗？未必。 因为它可能是非酒精性脂肪性肝炎的推动者。 在《Nature Metaboli *** 》期刊上，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了果糖摄入与肝脏脂肪增加、炎症和纤维化的发展有关，它在导致肝脏脂肪积累方面的能力是葡萄糖的数倍，而非酒精性脂肪肝炎是肝癌的重要原因。
果糖分解后导致肠道受损，细菌促使脂肪肝产生
研究人员们一直不知道果糖是如何做导致脂肪发炎的，一直到最近，团队发现大量果糖进入肠道被分解后，会引起内质网应激和肠道炎症，导致肠道的屏障受损，粪便中的细菌会借此逃逸，进而发生内毒素血症。
而增加的促炎细胞因子，会诱导肝脏中的脂质合成、囤积和变性，从而促进了非酒精性脂肪肝的发生。
食用高果糖食物 6 个月脂肪肝更严重
具体来说一下这个研究，团队人员先使用高果糖饮食（60%能量来自于果糖）喂养基因工程改造过的小鼠，对照组则采用总能量相同的玉米淀粉饮食，70%的能量来自于玉米淀粉。
两组小鼠的摄入量差不多，高果糖组很快表现出了明显的肝脏脂肪变性和三酸甘油脂的增加，而玉米淀粉组则没有。 6个月时，高果糖组小鼠出现了胰岛素阻抗、脂肪性肝炎和肝纤维化。 12个月后，高果糖组小鼠的肝脏肿瘤比玉米淀粉组大3倍，肿瘤负荷高10倍。
另外，小鼠的结肠变短，说明有肠道沾黏炎症。 不但如此，长期的高果糖饮食喂养，还导致了肠道屏障受损。
近半数台湾上班族有脂肪肝！研究呼吁：减少果糖摄取
研究人员表示，在美国，有1/3的人受到非酒精性脂肪性肝病的困扰。 而根据台湾肝病防治基金会针对9,000名上班族做的调查，发现有脂肪肝的比例为43%，而且，约有8成以上的脂肪肝患者毫无症状。
虽然每天摄入一定量的果糖不会造成明显危害，只有长期超量摄入才会，但现实是，很多加工食品中都含有果糖，大多数人无法很好地估算他们实际上摄入了多少果糖。
团队认为，现在需要一方面提高大家对果糖过量摄入的危害的认识，另一方面，对于已经发展为脂肪性肝病的患者来说，或许「肠道屏障修复」的治疗方法会是新的潜在治疗手段。
不运动也能瘦？Nature子刊：科学家开发出“燃脂”分子，不节食就能减肥
如果要问世界上最难走的路是什么，我认为，那一定是减肥的路。 俗话说，一口吃不成一个胖子，但是一口接一口却可以。 幸福的肥胖总是来得格外容易，然而悲剧的是，每块肉都有它的脾气。 节食不健康，运动又太累，减肥产品坑太多，难道就没有更好的减肥办法吗？最近，《 Nature Communications 》发布的一项报告表明，距离吃货们实现 “吃着”就能瘦 的梦想已经不远了。 弗吉尼亚理工大学的研究人员发现，一种被称为 “BAM15”的线粒体解偶联剂 具有抗肥胖的功效。 小鼠在口服该物质之后， 即使不减少食物摄入量、不进行任何运动，也能够达到降低体脂的效果 ，并且该物质无明显毒副作用。 燃脂分子的发现之旅 线粒体被称为细胞的“动力车间”，能够将有机物中储存的化学能释放出来供细胞利用。 而解偶联剂能够降低线粒体的效率，让氧化释放出来的能量仅以热量的形式发散，从而使线粒体消耗更多的能量。 几十年前，科学家们曾考虑过使用另一种解偶联剂二硝基苯酚(DNP)制作减肥药。 肥胖患者 每天口服300mg DNP，每周能够减重2~3磅。 然而，由于有效剂量和有毒剂量“挨”得太近，稍不注意就会酿成事故，因此 1938年FDA禁止将DNP用于人类。 不过，科学研究就是一个不断探索的过程。 在发现DNP这条路走不通之后，“倔强”的科学家们就开始寻找其他的有效燃脂分子，BAM15就是其中之一。 “减肥神药”的种子选手 BAM15是一种亲脂的弱酸性线粒体质子体。 此前，研究人员发表在《 Molecular Metabolism 》的一篇文章已经证实，该物质能够在较大的剂量范围内使用而不产生明显的副作用。 于是，在这项新研究中，研究人员对BAM15的效果及其剂量、安全性等进行了验证。 大多数减肥药品会给身体发送停止进食的信号，不过这种方法十分容易反弹，导致患者吃得更多，胖的更快。 从小鼠实验中来看， BAM15似乎是一股“清流”，能让人在不控制饮食的同时达到减脂效果。 研究人员将小鼠以西方饮食（WD）方式喂养了4周。 这个过程中，小鼠体重增加了20%以上，脂肪含量增加了三倍。 随后，研究人员将小鼠分笼，让其中一组在沿袭西方饮食的同时服用0.1％浓度的BAM15，而另一组以杂粮喂养的小鼠则作为对照组。 5周后，神奇的一幕发生了。 尽管两组小鼠卡路里消耗相同，但是BAM15小鼠体重减轻了15％，并且减掉的基本上都是脂肪， 说明BAM15可以逆转饮食引起的肥胖。 进一步分析表明，BAM15喂养的小鼠血浆甘油三酸酯水平降低了29％，肝脏组织中存在抗氧化剂和抗炎表型；在 治疗的3周内，BAM15完全逆转了由西方饮食引起的葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症。 该报告的通讯作者、弗吉尼亚理工大学药物发现中心的Webster L. Santos说，“这些小分子改变了细胞的新陈代谢，让我们在不做任何运动的情况下燃烧更多的卡路里。 ” 这一结论也在其他研究中得到了证实。 6月11日，《 EMBO Molecular Medicine 》发布的一项研究报告指出，BAM15可能是治疗肥胖症和相关疾病的有效药物，可预防肥胖并改善血糖控制。 仍有问题尚待解决 不过，尽管BAM15在小鼠实验中有效，但是半衰期却相对较短，仅为1.7小时，如果要用于人体口服，最佳半衰期需要更长。 Santos的实验室正在调整化合物的化学结构，使其能够在体内停留更长时间。 目前，他们已经制造了几百个与此相关的分子，以期寻找改善人体燃烧能量的方式。 总之，这项研究证明，BAM15是一种罕见的线粒体解偶联剂，在预防和逆转肥胖的同时，不会影响食物摄入和体内肌肉水平。 这为肥胖、糖尿病，尤其是非酒精性脂肪性肝炎的进一步治疗和预防奠定基础。
Nature子刊：武汉大学宋宝亮等发现肥胖和糖尿病等代谢紊乱疾病的全新治疗靶点
在Nature Metabolism这一权威科学期刊上，武汉大学宋宝亮教授团队与上海科技大学戚炜团队联手揭示了代谢紊乱疾病治疗领域的一项重大突破——发现了一种全新的靶点，有望革新肥胖和糖尿病的治疗策略。
肥胖症</的关键在于体内过多的甘油三酯在脂肪组织中囤积，这不仅加剧了2型糖尿病、心血管疾病的风险，还可能导致非酒精性脂肪肝和癌症。一项深度研究揭示了这个过程的微妙平衡：进食后，肝脏接收葡萄糖，将其转化为脂肪酸和甘油三酯，随后以极低密度脂蛋白的形式释放。这个过程在饥饿时反转，WAT（白色脂肪组织）中的甘油三酯被水解，脂肪酸和甘油被送回肝脏，参与糖异生和酮体生成，从而维护体内的脂质平衡。武汉大学宋宝亮团队</的研究发现，一种名为Gpnmb的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B在这一过程中起着关键作用。他们的研究显示，Gpnmb的循环水平升高会导致白色脂肪组织中脂肪酸合成增加，进而加剧饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。实验中，使用中和抗体阻断Gpnmb后，肥胖和胰岛素敏感性得到了显著改善，显示出Gpnmb在肝脏与脂肪组织间的通讯调控中扮演着决定性角色。Gpnmb的血清水平</与体重指数直接相关，且是肥胖和糖尿病的潜在风险因素。研究者使用AAV8腺相关病毒，实现了对Gpnmb基因的过表达，结果显示，这导致小鼠体重显著增加，且高脂饮食的肥胖和胰岛素抵抗加剧。而通过抗Gpnmb抗体的治疗，肥胖小鼠体重减轻，胰岛素敏感性增强，脂肪细胞大小缩小，脂肪酸合成相关基因的表达降低，表明这种治疗方法具有持久的疗效。这一发现</对临床实践具有重要意义，因为Gpnmb的抑制可能成为未来治疗肥胖和糖尿病的有效手段。值得注意的是，这一研究结果与人类健康的紧密关联，预示了在临床诊断和干预代谢紊乱疾病中Gpnmb可能的巨大价值。虽然具体的治疗策略还需进一步研究，但这个里程碑式的研究无疑为解决全球健康问题提供了一个新的思路。
